HCC zdecydowanie najczęściej rozwija się w wątrobie obciążonej innymi chorobami. Większość przypadków HCC wiąże się ze znanymi czynnikami ryzyka. Najważniejszymi z nich jest marskość wątroby, spowodowana przewlekłym stanem zapalnym (wywołanym wirusem HBV i HCV lub regularnym spożywaniem alkoholu) oraz niealkoholowe stłuszczenie wątroby związane z zespołem metabolicznym, cukrzycą, hipercholesterolemią, czy nadciśnieniem tętniczym 2. W Afryce i wschodniej Azji za najwięcej zachorowań na raka wątrobowokomórkowego odpowiadają infekcje wirusem HBV, natomiast w krajach rozwiniętych – HCV. Chorobom wątroby może sprzyjać też długotrwała ekspozycja na aflatoksyny (substancje toksyczne rozwijające się w żywności w czasie wzrostu grzybów strzępkowych) i preparaty hormonalne (anaboliki, środki antykoncepcyjne). Uważa się, że ryzyko zachorowania na HCC zwiększa także otyłość, cukrzyca, palenie papierosów oraz zakażenie wirusem HIV 1.
W ramach profilaktyki HCC ścisłą obserwacją powinni być objęci szczególnie pacjenci chorujący na marskość wątroby i/ lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby. Dodatkowo, obserwacji powinny podlegać osoby zakażone wirusem HBV i HCV, pacjenci cierpiący na niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, a także pacjenci ze zdiagnozowaną przewlekłą chorobą wątroby. Profilaktyka ta jest istotna, aby zwiększyć szansę na możliwie najwcześniejsze wykrycie potencjalnych zmian nowotworowych i ich całkowite wyleczenie 7. Pierwotna prewencja HCC polega na zapobieganiu rozwoju marskości wątroby. W przypadku infekcji wirusem HBV profilaktyka HCC jest realizowana poprzez program szczepień. Osobom z przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątroby typu B i C zaleca się natomiast stosowanie leczenia przeciwwirusowego. Dużą rolę w profilaktyce HCC odgrywa też zdrowy styl życia – unikanie diety wysokotłuszczowej i wysokocukrowej mogącej prowadzić do rozwoju otyłości oraz nadmiernego spożywania alkoholu i palenia papierosów 1.